Dopo gli studi per la preparazione al sacerdozio, Michele Pennisi viene ordinato sacerdote il 9 settembre 1972 dal vescovo Carmelo Canzonieri. Dal 1985 al 1992 è rettore del seminario vescovile di Caltagirone. Dal 1997 al 2002 è rettore dell'Almo Collegio Capranica. Papa Giovanni Paolo II lo nomina vescovo di Piazza Armerina il 12 aprile 2002. Viene consacrato vescovo, nella Basilica-Cattedrale di Piazza Armerina, il 3 luglio 2002. L'8 febbraio 2013 Papa Benedetto XVI lo promuove arcivescovo di Monreale, di cui ha preso possesso il 26 aprile 2013.
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