Una malattia che per decenni è stata un mistero. Stiamo parlando della fibrosi cistica, una patologia genetica causata da una mutazione nel gene CFTR. Negli ultimi anni sono stati molti i tentativi fatti per cercare di ripristinare la corretta funzione del prodotto di CFTR. Purtroppo con scarsi risultati. Ma ora una speranza sembra arrivare dall’Italia e in particolare dall’Istituto Gaslini di Genova con l’aiuto di Telethon. In uno studio pubblicato sulla rivista American Journal of Physiology, i ricercatori genovesi hanno dimostrato in laboratorio che a basse temperature può essere ripristinata la funzione della proteina mutata.
Tecnicamente la fibrosi cistica è una malattia caratterizzata da un’eccessiva densità delle secrezioni corporee. Queste, quando si accumulano, vanno a danneggiare progressivamente organi fondamentali come fegato, pancreas e polmoni. Il motivo di tutto ciò è un’alterata funzione di una proteina canale implicata nello scambio degli ioni cloro tra l’interno e l’esterno della cellula.
A oggi sono trascorsi più di vent’anni dalla scoperta del gene responsabile di questa malattia. Al momento si conoscono oltre 1500 diversi errori nel DNA che possono provocarla, con meccanismi e gravità diversi. Quello più frequente, presente nei 50-70% dei pazienti, si chiama deltaF508 e provoca un assemblaggio scorretto di CFTR, che la rende velocemente eliminabile da parte della cellula.
Come dichiara il dottor Luis Galietta, uno dei responsabili dello studio, «ci siamo concentrati su questa particolare mutazione, cercando delle sostanze capaci di far “sfuggire” la proteina alterata ai sistemi cellulari di degradazione e di preservarne così, almeno in parte, la funzione. Basterebbe ripristinare anche soltanto il 10-20% della sua attività per migliorare notevolmente la salute di queste persone, un po’ come accade quando si cerca di trasformare la distrofia muscolare di Duchenne nella forma meno grave di Becker».
Con quest’obiettivo Galietta e il suo gruppo di ricerca hanno cominciato una vera e propria caccia a molecole capaci di produrre questo effetto: con l’aiuto di sistemi automatizzati ne hanno testate 10mila soltanto nel loro laboratorio e circa 250mila in collaborazione con Alan S. Verkman dell’Università della California. Anche se alcune si sono dimostrate interessanti, molte invece si sono rivelate meno efficaci del previsto: per capire le ragioni dell’insuccesso è stato necessario un ritorno alla ricerca di base, l’unica in grado di chiarire i meccanismi molecolari alla base di un fenomeno biologico.
La scoperta pubblicata sull’American Journal of Physiology offre in questo senso uno spunto interessante: in laboratorio i ricercatori hanno visto che è sufficiente una bassa temperatura, circa 27° centigradi, per ripristinare in modo significativo l’attività di CFTR in cellule prelevate da pazienti con fibrosi cistica che hanno la mutazione deltaF508. In effetti, l’effetto della bassa temperatura sulla proteina mutata era già conosciuto e pubblicato in studi precedenti. Tuttavia, Galietta e il suo team si sono resi conto che la bassa temperatura lascia anche una sorta di “traccia genetica”, in quanto influenza in modo molto preciso l’attività di particolari geni. Studiando meglio questo effetto i ricercatori contano di poter affinare al meglio la caccia al farmaco.
Ma quella alla fibrosi cistica è una lotta su più fronti: nel 2008, infatti, Galietta e il suo gruppo hanno descritto su Science una proteina, chiamata TMEM16A, che può fare parzialmente le veci di CFTR: studiandone la struttura e la regolazione i ricercatori si propongono di sviluppare dei farmaci attivatori. «È importante battere tutte le strade possibili. La malattia è così eterogenea, in termini di difetto genetico e di decorso clinico, che è impensabile pensare a un unico approccio terapeutico valido per tutti: meglio avere più carte da giocare» conclude Galietta.