Una nuova informazione è stata aggiunta alla comprensione del complicato meccanismo di risposta immunitaria innata, adottato dai mammiferi per impedire l’attacco dei batteri patogeni Gram negativi; con interessanti nuove prospettive per la cura della sepsi. La collaborazione di un gruppo di ricerca italiano dell’Università degli Studi di Milano Bicocca con due gruppi di ricerca americani, uno di Harvard Medical School and Division Gastroenterology Children’s Hospital di Boston e l’altro dell’Università di Berkeley (California) ha portato alla scoperta che il Cd14, un recettore di riconoscimento localizzato sulla membrana plasmatica dei macrofagi (cellule coinvolte nell’immunità innata), “è richiesto nel processo di endocitosi del recettore di membrana plasmatica Tlr4”. L’endocitosi è il processo mediante il quale la cellula “internalizza” molecole presenti nello spazio extracellulare; mentre il Tlr4 è un recettore di tipo toll-like responsabile del riconoscimento di alcuni agenti patogeni.
L’internalizzazione del Tlr4 nella cellula è proprio la risposta dei macrofagi al riconoscimento e all’interazione di un batterio patogeno con i lipopolisaccaridi (Lps), molecole localizzate sulla membrana più esterna dei batteri Gram negativi. L’interazione, tra la cellula ospite e il patogeno, innesca nel primo una risposta di difesa immunitaria innata con la finalità di bloccare l’attacco dell’agente patogeno. L’annuncio della scoperta è stato dato la scorsa settimana dalla rivista Cell che ha pubblicato un articolo (Ivan Zanoni et al.) riguardante il meccanismo di endocitosi di Tlr4.
Quello che si sapeva finora era che quando Tlr4 lega Lps, veicolato da Cd14, dalla membrana plasmatica parte il primo segnale di trasduzione, mediato da due proteine adattatrici: Tirap, determinante la compartimentazione, e la proteina MyD88 coinvolta nell’invio del segnale. Queste due proteine inducono l’espressione di citochine, che a loro volta innescano una risposta infiammatoria. Il tutto è seguito dalla internalizzazione di Tlr4 nella cellula, che attiva la seconda via di trasduzione del segnale attraverso gli adattatori Tram e Trif. Questi ultimi agiscono sul fattore di trascrizione Irf3 (Factor Interferon Regulatory), che a sua volta regola l’espressione dell’interferone di tipo I (Ifn = Type I Interferon). L’espressione di quest’ultimo richiede l’endocitosi di Tlr4, ma finora non si conoscevano ancora proteine implicate nella regolazione di tale processo. Nell’articolo di Zanoni il Cd14 è stato individuato come la proteina che regola proprio l’endocitosi di Tlr4.
Sulla natura e la funzione di Cd14 era già noto che fosse una proteina di membrana, presente sulla superficie di molte cellule esprimenti Tlr4, ma non solo, e che fosse il primo recettore di riconoscimento che legava direttamente l’Lps. Il Cd14, inoltre, veicola Lps al complesso proteico formato da Tlr4-Md2, che innesca la trasduzione del segnale. Un’altra fondamentale funzione di Cd14 è controllare la produzione di particolari proteine, i già citati interferoni Ifn in grado di ostacolare l’infezione dei batteri Gram negativi come Escherichia coli. Gli esperimenti di citometria di flusso condotti su macrofagi del midollo osseo di topo e su cellule dendritiche descritti nell’articolo, confermano il ruolo di controllo di Cd14 sul fenomeno endocitotico di Tlr4 e la sua specifica azione sull’espressione di Ifn.
Concludendo, possiamo dire che l’azione di Cd14 è necessaria durante le diverse fasi della attivazione di Tlr4: infatti non solo facilita il riconoscimento di Lps da parte di Tlr4, ma è anche fondamentale nel trasferimento del complesso Tlr4-Lps dalla superficie all’interno della cellula del sistema immunitario innato; tale trasferimento è determinante per la produzione di interferoni. La scoperta è importante poiché in futuro permetterà di bloccare risposte immunitarie incontrollate, dovute alla presenza di alte dosi di Lps nel sangue, come quelle che si manifestano in alcune forme di sepsi.
In questo caso, l’eccessiva produzione di interferoni debilita l’ospite in modo deleterio. Non bisogna dimenticare che la sepsi è ancora oggi causa dell’alto tasso di mortalità nei reparti di terapia intensiva. Con le nuove conoscenze si potrà quindi pensare di creare molecole specifiche in grado di bloccare Cd14, impedendo così la produzione di interferoni, principale causa dello shock settico.