A molti il nome eparina non giungerà nuovo: è, infatti, il nome di un farmaco correntemente usato, sin dagli anni ‘60 del secolo scorso, come anticoagulante. A causa di questa sua proprietà è considerata un salvavita e viene utilizzata in numerose situazioni cliniche acute, quali: patologie ostruttive dei vasi sanguigni, patologie cardiache, disordini della coagulazione acuti o cronici, e preventive: complicanze dell’aterosclerosi (come infarto, ictus) recidive di infarto eventi tromboembolici in ambito chirurgico, mantenimento di circolazione extracorporea durante bypass cardiopolmonare ed emodialisi e per la pervietà dei cateteri venosi periferici.
La richiesta mondiale di eparina per anno è dell’ordine delle centinaia di tonnellate e al momento il valore delle vendite di eparina nel mondo è stimato più di 4 miliardi di $, con un tasso di crescita annua del 15%.
L’eparina è un prodotto naturale, uno dei primi farmaci biopolimerici e uno dei pochi farmaci di natura carboidratica . L’eparina grado farmaceutico viene comunemente estratta dall’intestino suino e in particolare dalla mucosa intestinale e la sua disponibilità dipende dalla disponibilità di animali da trattare. Da un maiale si ottengono generalmente circa 300 mg di eparina a grado farmaceutico che corrispondono a circa una dose somministrabile (50.000 unità internazionali).
L’eparina è formata da una miscela di catene complesse di quelli che nella terminologia chimica sono indicati come polisaccaridi, con un peso molecolare compreso tra 5000 e 40000 dalton, per la maggior parte composte dalla ripetizione di un disaccaride trisolfatato (v. Figura 1). Molte catene sono composte da lunghe sequenze di questo disaccaride intervallate da regioni a più basso grado di solfatazione, un terzo delle catene contengono una sequenza specifica a cui è dovuta parte della sua attività anticoagulante.
Mentre sino agli anni 80 la produzione dell’eparina era fatta in Europa o in America meridionale ora, in termini di produzione mondiale, la maggior parte dell’eparina grezza o parzialmente purificata è prodotta in Cina e, sempre in Cina, è condotta gran parte della trasformazione dell’eparina da prodotto grezzo a principio a grado farmaceutico.
Recentemente, questo farmaco è stato al centro di una grossa emergenza sanitaria internazionale, risolta tecnicamente in breve tempo ma i cui strascichi giudiziari sono ancora in corso.
Tra la fine del 2007 e l’inizio del 2008 si sono verificati, in America, a seguito della somministrazione di eparina una serie di eventi avversi (v. Figura 2). Un migliaio di pazienti hanno mostrato sintomi riconducibili ad una reazione allergica che in un centinaio di casi ha condotto alla morte. La presa di coscienza dell’associazione tra l’assunzione di eparina e la manifestazione di gravi sintomi allergici ha fatto scattare la ricerca della causa e la Food and Drug Administration (FDA) ha coinvolto i gruppi di ricerca sia accademici che industriali esperti nella chimica dell’eparina tra cui anche un gruppo di ricerca italiano, l’Istituto di Ricerche Chimiche e Biochimiche G. Ronzoni di Milano.
Inizialmente sono state valutate le cause più ovvie quali impurezze di proteine o agenti virali. Ma in breve è stata identificata la presenza di un polisaccaride non naturale il condroitinsolfato over solfato (OSCS) che mai, sino ad allora, era stato trovato in preparazioni di eparina con tale grado di solfatazione.
Il metodo che ha permesso l’identificazione di tale molecola è la spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR). Questo è un metodo potente nelle mani dei chimici perché permette di ottenere dettagliate informazioni sulla struttura delle molecole ed ora è divenuta la tecnica principale per il controllo della qualità dell’eparina integrando i metodi precedentemente in uso che si basavano più sulla determinazione dell’attività biologica che sulla della struttura chimica.
Nel contesto della “crisi dell’eparina” e della ricerca scientifica che ne ha permesso la soluzione rimane aperta la domanda c’è qualcosa da imparare per evitare che una simile situazione si ripresenti in futuro? Questa crisi che è stata una tragedia per le vite umane perse, ha messo in luce gli aspetti positivi della collaborazione tra autorità sanitarie (in questo caso la FDA), ricercatori accademici ed industriali che ha consentito di risolvere velocemente, in soli quattro mesi, e in modo rigoroso il problema.
Una seconda importante lezione è il continuo bisogno della sorveglianza medica sui farmaci approvati. In questo caso il sistema Usa di rapporto sui gli eventi avversi ha funzionato bene, infatti fra più di 7 milioni di dosi singole e 3 milioni di dosi multiple vendute nel periodo Novembre 2007 gennaio 2008 il numero di rapporti di eventi avversi è stato inferiore al centinaio, approssimativamente tra 0.1 e lo 0.01% delle dosi somministrate, come trovare il proverbiale ago in un pagliaio e così minimizzare gli effetti sulla salute pubblica.
Infine, la lezione più importante riguarda il controllo della catena di produzione e lo sviluppo di livelli di test adeguati ad assicurare la qualità della produzione. In particolare oltre alla armonizzazione dei test di controllo richiesti dalle diverse agenzie che si occupano della sicurezza dei farmaci è necessario armonizzare che queste tengano conto dei risultati e delle conoscenze che vengono prodotti dal mondo accademico. In particolare è necessario ricorrere, anche per i farmaci più complessi quali sono quelli di origine biologica (proteine, peptidi, polisaccaridi, acidi nucleici ecc.), alle tecniche analitiche che lo sviluppo delle scienze chimiche mette a disposizione quali la spettrometria di massa ed NMR che sono in grado di dare informazioni a livello molecolare specialmente se usati in combinazione. Ogni avanzamento nella tecnologia analitica e nella comprensione delle relazioni tra struttura e funzione dovrebbero essere incorporati nelle procedure di controllo. In questo modo noi possiamo aumentare la sicurezza non solo dei farmaci attualmente in commercio ma anche di quelli che verranno in futuro.
Fig. 1 Rappresentazione schematica di una catena di eparina n+m+p = 16 per un peso molecolare di 12000 dalton
Fig. 2 Timeline della crisi dell’eparina